L'urologo e' il medico di riferimento per patologie che affliggono tutte le fasi della vita del paziente sia esso uomo o donna. Basti pensare al trattamento della calcolosi urinaria, condizione che puo' interessare sia giovani uomini e donne che persone piu' anziane. Il nostro centro e' specializzato nella diagnostica della litiasi urinaria con servizi di ecografia e TAC che permettono un inquadramento clinico della calcolosi. Una volta accertata la presenza, la posizione e le dimensioni della calcolosi urinaria, allora presso il nostro centro si puo' rapidamente procedere alla frantumazione ed alla rimozione del calcolo o dei frammenti. Tutto questo per mezzo di strumenti endoscopici miniaturizzati che permettono l'agevole risalita all'interno delle cavita' urinarie evitando tagli o rischiose punture renali.

Il trattamento con onde d’urto nella malattia di La Peyronie La malattia di La Peyronie (conosciuta anche come induratio penis plastica) è una patologia del tessuto connettivo che porta alla formazione di placche fibrose nella tunica albuginea dei corpi cavernosi. Descrizioni di tale patologia furono fatte già nel XIII secolo, ma il nome deriva da un medico francese Francois Gigot de La Peyronie che nel 1743 la definì dettagliatamente (Musitelli 2008). Epidemiologia La prevalenza della malattia di La Peyronie risulta essere dal 0,4 al 20,3%, con una maggiore presenza negli uomini con diabete e deficit erettile (Salonia 2023). La malattia di La Peyronie tipicamente esordisce nel range di età compreso tra 50 e 59, ma può interessare uomini di tutte le età anche gli adolescenti (Tal 2010). Nei pazienti con malattia di La Peyronie può coesistere la contrattura di Dupuytren, per una frequenza del 9-39% dei casi, di contro dal 4% al 26% dei pazienti affetti da contrattura di Dupuytren soffrono di malattia di La Peyronie (Briganti 2003). I soggetti più giovani e i caucasici hanno un aumentato rischio di incorrere nella malattia di La Peyronie dopo chirurgia radicale pelvica come la prostatectomia radicale (Tal 2010). Sebbene alcuni fattori di rischio per lo sviluppo della malattia di La Peyronie sono stati definiti, tra cui l’obesità e l’ipertensione, è ancora da definire con precisione l’impatto della predisposizione genetica allo sviluppo della malattia di La Peyronie e altre patologie legate alla diatesi fibrotica (Briganti 2003). Nel 1982 Bias aveva evidenziato il ruolo dei fattori genetici nella patogenesi della malattia di La Peyronie attraverso lo studio genealogico di tre famiglie affette da malattia di La Peyronie e Dupuytren (Bias 1982). Nelle tre famiglie fu ipotizzata una trasmissione autosomica dominante a penetranza incompleta, in una famiglia erano presenti ben tre generazioni con trasmissione padre-figlio. In seguito, Nugteren in uno studio su 415 casi di malattia di La Peyronie, ha riscontrato che 89 (22%) soffrivano anche di Dupuytren e 22 (5,4%) avevano un fratello o il padre affetti da malattia di La Peyronie, infine 28 (6,7%) avevano una familiarità per Dupuytren (Nugteren 2011, Herati 2016). Eziopatogenesi L’eziologia della malattia di La Peyronie è sconosciuta (Hatzimouratidis 2012). L’ipotesi patofisiologica più accetta è che tale malattia sia il risultato di un’aberrazione del processo di riparazione tissutale (Moreland 2002). Un trauma chiuso al pene in erezione durante un rapporto sessuale, potrebbe essere il fattore iniziale con conseguente sanguinamento negli spazi sotto tonacali o all’interno della tunica con delaminazione della stessa (Briganti 2003). Questo sembra essere il primo passo di una serie di eventi incentrati nella matrice extracellulare. In particolare la matrice extracellulare è coinvolta sia nell’iniziare che nel mantenere la cascata profibrotica attraverso un intricata interconnessione reciproca tra matrice extracellulare, fibroblasi e cellule del sistema immunitario (Pakshir 2018). In sintesi, in risposta al primo insulto meccanico e di danno tessutale, diversi gruppi molecolari associati a danno tissutale (DAMPs: damagen associated molecular patterns) solo liberati dalle cellule sotto stress e dalla matrice extracellulare stessa. Il legame tra DAMPs e specifici recettori (TLRs: toll-like receptors) posti sulla superficie dei macrofagi/cellule dendritiche, stimola diverse risposte proinfiammatorie. In particolare TLRs provarono la liberazione del fattore di necrosi Kb (necrosis factor-kB) che a sua volta determina la produzione di un ampia gamma di citochine proinfiammatorie, come interleuchina 1b (IL-1b), interleuchina 6 (IL-6) ed il fattore di necrosi tumorale (tumor necrosis factor α), inoltre favoriscono il rilascio di fattori chemiotattici e di attivazione dei linfociti T (primariamente CD80 e CD86). In questa fase i macrofagi sono in grado di comunicare con i fibroblasti per iniziare la trasformazione in miofibroblasti attraverso il rilascio del fattore di crescita (transforming growth factor (TGF-β1) che determinala produzione di matrice extracellulare. Ed appunto il deposito di collagene in risposta al TGF-β1 gioca un ruolo chiave nella formazione della placca (Di Maida 2021). Inoltre l’interleuchina 1b (IL-1b) prodotta dai macrofagi induce l’espressione di metalloproteinasi della matrice, mentre TGF-β induce l’inibizione tissutale delle metalloproteinasi della matrice (TIMP: tissue inhibitors of matrix metalloproteinases) con la progressione delle placche. Questa ipotesi teoria patogenetica legata agli elevati livelli di TGF-β1 è stata supportata da successivi studi su modelli murini utilizzando il TGF-β1 iniettato nel fallo di ratti, stimolando la deposizione di collagene da parte dei miofibroblasti e determinando lo sviluppo della placca, come controprova l’inibizione dei meccanismi recettoriali del TGF-β1 determinano l’involuzione della placca e la riduzione della curvatura. Ulteriore prova è il riscontro in campioni di tunica albuginea di 30 pazienti affetti da malattia di La Peyronie di un’elevata espressione di TGF-β1. (El-Sakka 1998). Sebbene la spiegazione di come si formino elevati livelli di TGF-β1 non sia ancora ben chiara, si è ipotizzato che l’elevata espressione sia in parte dovuta alla presenza di polimorfismi di singolo nucleotide (single nucleotide polymorphisms SNPs) che possono influenzare l’espressione del gene (Herati 2016). In uno studio prospettico su 111 soggetti con malattia di La Peyronie versus 100 controlli è risultato un aumento del riscontro del SNP G915C nei patologici (Hauck 2003). Interessante è stato poi il riscontro dell’associazione di questo SNP con l’elevata produzione di TGF-β1 nella fibrosi polmonare (Briganti 2003). Altro gene implicato nella patogenesi della malattia di La Peyronie è il gene codificante la proteina MCP-1 (monocyte chemiotactic precursor protein 1). La proteina MCP-1 che non è solo implicato nel reclutamento e nell’attivazione dei monociti circolanti, ma interviene anche nella cascata del processo infiammatorio e promuove l’ossificazione. Elevati livelli di MPC-1 mRNA sono stati osservati in fibroblasti derivati da placche di malattia di La Peyronie (Lin 2002). Valutazione clinica e strumentale La presentazione clinica della malattia di La Peyronie può essere divisa in triade precoce e triade tardiva (Briganti 2003). I tipici sintomi della fase precoce consistono nella triade: nodulo o placca palpabile a carico del pene, erezione dolorosa e deformità del pene durante l’erezione (Gholami 2003). Il primo sintomo notato è la deformità del pene e questo accade nel 52% dei casi (Pryor 2002). Al momento dell’esordio la curvatura è usualmente dorsale comportando a volte nei casi più gravi la difficoltà nella penetrazione vaginale. Il dolore durante l’erezione è il secondo sintomo come frequenza, usualmente caratterizzato da un’intensità media/moderata e la media di durata raramente supera i 12 mesi (Pryor 2002). La triade sintomatologica tardiva comprende una placca più consistente, la deformità ormai stabilizzata dell’asta durante l’erezione e il deficit erettile (Pryor 2002). Quest’ultimo può essere dovuto a differenti fattori come lo sbilanciamento nel flusso arterioso o la disfunzione dei meccanismi veno-occulsivi, il dolore durante l’erezione o infine le implicazioni psicologiche legate all’ansia da prestazione e all’imbarazzo per tale deformità (Briganti 2003). Uno studio di Tefekli ha focalizzato l’interesse sulla presentazione clinica e sull’evoluzione della malattia di La Peyronie nei soggetti giovani (uomini prima dei 40 anni) (Tefekli 2001). Nei pazienti più giovani tale patologia è più disturbante, e i medici sono forzati a trattarli in modo più vigoroso. Infatti solitamente tali pazienti (79%) si presentano durante la fase acuta che è solitamente associata al dolore durante l’erezione (52.6%). Inoltre il 42% dei pazienti riporta un inizio iperacuto della malattia. Malgrado quest’inizio acuto e violento, molti degli uomini con meno di 40 anni sono risultati affetti da una curvatura minore di 60° e la disfunzione erettile è riportata in solo nel 21% dei casi (Tefekli 2002). Diagnosi differenziale L’approccio diagnostico dovrebbe comprendere una dettagliata anamnesi clinica e psicosessuale, come un accurato esame obiettivo allo scopo di riscontrare le placche del pene o le aree di induratio. Non è stata dimostrata alcuna correlazione tra le dimensioni della placca e il grado di curvatura del pene La funzione erettile può essere valutata usando questionari validati come l’International Index of Erectile Function (IIEF) tradotto anche nella nostra lingua (Hatzimouratidis 2012). La presenza di disfunzione erettile ha un impatto importante della strategia terapeutica della malattia di La Peyronie (Greenfield 2006). Per la valutazione di un paziente con malattia di La Peyronie è indispensabile una valutazione del grado di curvatura del pene. Questo può essere ottenuto da una documentazione fotografica (autoscatto) durante l’erezione naturale o indotta con vacuum device o con farmacoprotesi di farmaci vasoattivi. Ulteriori indagini strumentali come l’ecografia possono documentare la posizione, le dimensioni e il numero delle placche di induratio. Di contro, è stata enfatizzata l’inaccuratezza e la dipendenza dall’operatore delle misurazioni ecografiche, per cui la loro reale utilità è stata messa in discussione. Indiscutibile invece è l’utilità dell’ecografia per valutare la presenza delle calcificazioni nel contesto delle placche, la caratteristica ecogenicità con cono d’ombra posteriore riscontrabile all’indagine ecografica permette un elevato detection rate dal 39 al 95% (Al-Thakafi 2016). Levine nel 2013 ha proposto un sistema di classificazione delle calcificazioni. I pazienti con grado 3 di calcificazioni (con placche di oltre 1,5 cm in qualsiasi dimensione o con multiple placche di oltre 1 cm) hanno maggiori probabilità di dover ricorrere alla chirurgia. Mentre quelli con calcificazioni meno importati come nel grado 1) (minori di 0,3 cm) o grado 2) (0,3-1,5 cm) o senza calcificazioni vi è un minore probabilità di dover ricorrere alla chirurgia (Levine 2013). L’ecocolordoppler permette di ottenere informazioni sullo stato vascolare dei corpi cavernosi, informazioni utili specie in pazienti con coesistente deficit erettile (Salonia 2023). La sonoelstografia (SWE: shear wave sonolestography) è una promettente metodica ecografia non invasiva per lo studio delle placche. In particolare permette la documentazione di aree a ridotta elasticità non visibili al B-mode ecografico (Trama 2022). Indagini radiologiche convenzionali o tomografie computerizzate permettono di visualizzare placche calcifiche, ma non visualizzano quelle non calcifiche, inoltre sono gravate dal rischio secondaria all’esposizione a radiazioni ionizzanti. Trattamento La fibrosi caratterizzante l’evoluzione dell’induratio penis plastica trova indicazione alla terapia medica in una fase iniziale. Sono stati proposti vari interventi farmacologici sia per via generale (la L-Carnitina, la colchicina, i calcio-antagonisti) che localmente (cortisonici, verapamil, collagenasi). Le evidenze scientifiche sono limitate al trattamento con: - Para-aminobenzoato di potassio (Potaba) che inibisce la proliferazione dei fibroblasti; - Tadalafil (5 mg giornalieri) ha mostrato un significativo miglioramento della vascolarizzazione a livello della placca fibrosa ed un’azione sinergica con il Potaba. - terapie di trazione del pene: consistono in meccanismi che permettono trazioni controllate del pene con conseguente diminuzione dell’attività dei miofibroblasti e sovra regolazione delle metalloproteasi della matrice. Questi meccanismi vanno applicati pazientemente per diverse ore ogni giorno per lunghi periodi (dai 3 sino a 9 mesi) ( Moisés da Silva 2022) - iniezioni intralesionli di collagenasi di clostridium histoliticum. Lo studio randomizzato IMPRSS I e II (Investigation for Maximal Peyronie’s Reduction Efficacy and Safety Studies) ha evidenziato il miglioramento per quanto riguarda la curvature e la funzione erettile. Sono stati riportarti nel 0,9% dei casi eventi avversi importanti come la rottura dei corpi cavernosi che hanno richiesto trattamento chirurgico. - iniezioni intralesionali con interferone α-2b (5 x 10^6 units di INF-α2b in 10 ml fisiologica ogni 2 settimane per un totale di 6 iniezioni) con riduzione della curvatura e delle dimensioni della placca. (Salonia 2023) Come intervento terapeutico conclusivo, nei casi in cui il paziente non sia più in grado di avere una vita sessuale soddisfacente, per l’eccessivo grado di incurvamento e insoddisfacente risposta a trattamenti mininvasivi vi è l’indicazione all’intervento chirurgico. Le tecniche oggi disponibili sono rappresentate dalle corporoplastiche di raddrizzamento. Le corporoplastiche possono essere proposte una volta che la situazione clinica sia stabile, intendendo con questo concetto che la malattia sia stata evidenziata da almeno dodici mesi, che non ci siano state ulteriori modificazioni dell’incurvamento negli ultimi tre mesi e che l’erezione non sia dolorosa. Trattamento con onde d’urto Da quando Bellorofonte nel 1989 ha introdotto l’utilizzo delle onde d’urto per la terapia della malattia di La Peyronie, tale pratica si è largamente ampliata (Bellorofonte 1989). Risultati positivi sono stati riportati per quanto riguarda la riduzione del dolore mentre i risultati sono stati meno consistenti per quanto riguarda la riduzione della deformità (Hatzichristodoulou 2013). Il meccanismo di azione supposto per le onde d’urto non è ancora ben chiaro ma è possibile fare riferimento al dato generale degli studi sperimentali condotti sulle alterazioni tendinee e cutanee. In particolare è possibile fare riferimento a considerazioni simili a quelle che vengono proposte per le fibrosi cutanee e gli esiti cheloidei cicatriziali e per il Morbo di Dupuytren alla mano e per il Morbo di Ledderhose al piede. Secondo Hatzimouratidis (2012) si verifica un incremento della vascolarizzazione perilesionale con aumento dell’attività dei macrofagi portando ad una supposta lisi delle placche. Allo stato attuale sono stati pubblicati tre studi di confronto con placebo, nessuno dei quali ha dimostrato però un significativo vantaggio per il miglioramento della deformità. Lo studio di Palmieri è stato condotto su 100 pazienti con malattia di La Peyronie da oltre un anno che non avessero precedentemente subito trattamenti specifici. I casi trattati hanno ricevuto 2.000 colpi settimanali per quattro settimane, i casi controllo sono stati sottoposti alla stessa procedura ma con una fonte d’onde non funzionante (Palmieri 2009). In tale studio è stato utilizzato l’apparecchio Storz Duolith ESWT System (Storz Medical AG, Switzerland) con una densità di flusso di energia pari a 0,25 mJ/mm2 e una frequenza di emissione di 4 Hz. Al controllo a 24 mesi fu riscontrato un peggioramento delle placche e della curvatura nel gruppo di controllo, ma non miglioramenti significativi nel gruppo trattato (Palmieri 2009). L’editoriale di Morales a corredo della pubblicazione ha enfatizzato la mancanza di significatività clinica di tale trattamento (Morales 2009). Lo studio di Chitale su un numero limitato di soggetti (16 trattati e 20 controlli) è stato condotto secondo un protocollo che ha previsto sei trattamenti settimanali. Ogni seduta della durata di 12 minuti con effettuazione di 3.000 colpi a un livello 25 (38 Mpa) nel gruppo trattamento. Mentre nel gruppo controllo l’apparecchiatura fu settata a livello 0. L’efficacia fu valutata a sei mesi; l’analisi non ha evidenziato alcuna differenza tra il gruppo controllo ed il gruppo trattato (Chitale 2010). Interessante lo studio di Hatzichristodoulou del 2013 su 102 casi randomizzatati nei due gruppi. Il gruppo trattamento ricevette sei trattamenti settimanali di 2.000 colpi ciascuno utilizzando come sorgente l’apparecchio Piezoson 100 (Richard Wolf, Knittlingen, Germany). I trattamenti furono eseguiti con una densità di flusso di energia pari a 0.29 mJ/mm2 e una frequenza di emissione di 3 Hz. I risultati di tale trattamento sono stati deludenti, malgrado la riduzione del dolore, la curvatura è peggiorata nel gruppo dei trattati, per cui gli autori sconsigliano questo trattamento nei pazienti con malattia di La Peyronie (Hatzichristodoulou 2013). Possibili complicanze o cautele In generale non vengono riportate particolari problematiche a seguito della somministrazione della terapia con onde d’urto; vengono riportati alcuni casi di effetti indesiderati a risoluzione spontanea: - nello studio di Palmieri (2009) non sono state riscontrate complicanze maggiori. Solo quattro pazienti trattati con onde d’urto e due del gruppo controllo hanno lamentato contusione/ecchimosi nel sito di trattamento. Nessun soggetto ha richiesto somministrazione di analgesici durante il trattamento; - nello studio di Chitale (2010) 2 dei 16 casi tratti con onde d’urto hanno lamentato comparsa di ecchimosi nel sito di trattamento, lesioni che si sono risolte spontaneamente senza richiedere trattamenti specifici; - nello studio di Hatzichristodoulou (2013) nel 80% delle sessioni di trattamento si è verificata la comparsa di petecchie e nel 4,9 % piccole ecchimosi che si sono risolte spontaneamente in tutti i casi. Quello che il paziente deve sapere Malgrado gli entusiasmi suscitati dai primi studi sull’utilizzo delle onde d’urto nella malattia di La Peyronie, le aspettative sono cadute con la pubblicazione di più robusti studi su tale trattamento. Infatti l’America Urological Association (AUA) nelle sue linee guida ha concluso che “vi è evidenza che la terapia con onde d’urto non migliora la deformità o le placche nei pazienti con malattia di La Peyronie” (Nehra 2015). Le linee guida dell’European Association of Urology (EAU) 2023 confermano che il trattamento con onde d’urto non comporta alcun miglioramento sulla curvatura del pene e sulle dimensioni delle placche, ma può essere offerto solo per ridurre il dolore localmente (Salonia 2023). L’iniziale entusiasmo verso l’approccio terapeutico con onde d’urto nella malattia di La Peyronie sembra aver subito un ridimensionamento probabilmente legato alle aspettative di una risoluzione della formazione della placca. È probabile che le possibilità di successo siano molto legate allo stadio della malattia. Facendo riferimento alla somiglianza con altre degenerazioni fibrotizzanti in diverse parti del corpo è poco significativa la possibilità di successo su alterazioni già consolidate e organizzate (esiti cicatriziali, Dupuytren, Ledderhose), mentre appare maggiore la possibilità di beneficio terapeutico nelle fasi iniziali del processo degenerativo, cioè nel momento iniziale allorquando l’aspetto infiammatorio fibrotizzante può risentire positivamente dell’applicazione di una specifica terapia con onde d’urto, che probabilmente sarebbe utile adeguare alle indicazioni ricavate dagli studi sul trattamento delle lesioni cutanee, con la riduzione della evoluzione della fase cicatriziale della placca. Su questo tema, come su molti atri sono necessari ulteriori studi per comprendere utilità e possibilità applicative delle diverse proposte terapeutiche. Letture consigliate - Al-Thakafi S, Al-Hathal N. Peyronie’s disease: a literature review on epidemiology, genetics, pathophysiology, diagnosis and work-up. Transl Androl Urol 2016;5(3):280-289. -Bias W., Nyberg Jr. L.M., Hochberg M.C., Walsh P.C., Opitz J.M.: Peyronie's disease: A newly recognized autosomal-dominant trait. AJMG 1982 - Briganti A, Salonia A, Deho F, Zanni G, Rokkas K, Rigatti P, Montorsi F. Peyronie’s disease: a review. Curr Opin Urol 2003 13:417–422. - Chitale S, Morsey M, Swift L, Sethia K. Limited shock wave therapy vs sham treatment in men with Peyronie’s disease: Results of a prospective randomized controlled doubleblind trial. BJU Int 2010;106:1352-6. -Di Maida F., Cito G. Lambertini L., Valastro F., Morelli G., Mari A., Carini M., Minervini A., Cocci A. : The Natural history of Peyronie’s Diseasa. World Mens Health 2021, Jul 39(3):399-405 - El-Sakka AI, Hassan MU, Nunes L, Bhatnagar RS, Yen TS, Lue TF. Histological and ultrastructural alterations in an animal model of Peyronie's disease. 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